可電離脂質(zhì)的應(yīng)用——RNA 遞送

可電離脂質(zhì)是一類有機脂質(zhì)分子，在生理 pH 值下呈中性，在酸性 pH 值下呈質(zhì)子化 (+)。可電離的脂質(zhì)與磷脂、膽固醇和聚乙二醇化脂質(zhì)一起構(gòu)成脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 的結(jié)構(gòu)。

可電離脂質(zhì)在 LNP 中發(fā)揮作用，可保護 RNA 免受水解、核酸酶、pH 突然變化和氧化損傷的降解，以促進其胞質(zhì)轉(zhuǎn)運（圖 1）。本質(zhì)上，可電離脂質(zhì)有助于促進 RNA 遞送至靶細(xì)胞。

圖 1：LNP 復(fù)合物中的可電離脂質(zhì)發(fā)揮作用，促進 mRNA 胞質(zhì)轉(zhuǎn)運至靶細(xì)胞中。

從結(jié)構(gòu)上看，目前有五種主要的可電離脂質(zhì)類型廣泛用于 RNA 遞送；不飽和、多尾、聚合、可生物降解和支化尾（表 1）。

不飽和可電離脂質(zhì)通過增加雙層脂質(zhì)形成非雙層相的傾向來增強膜破壞，以及隨后的有效負(fù)載釋放。雙層脂質(zhì)的這種轉(zhuǎn)變趨勢是尾部飽和度從 0 個順式雙鍵增加到 2 個順式雙鍵的結(jié)果。例如，MC3（表 1，第 1 行）的每個尾部都有兩個順式雙鍵，MC3證明了不飽和可電離脂質(zhì)能夠增強 LNP 將 RNA 遞送至靶細(xì)胞的能力，從而重新點燃了治療學(xué)中 RNA 遞送的熱情，特別是 mRNA 疫苗。

多尾可電離脂質(zhì)通過產(chǎn)生增加尾部區(qū)域橫截面積的錐形 LNP 結(jié)構(gòu)來增強內(nèi)體破壞以及隨后的 RNA 遞送。因此，在使用此類脂質(zhì)的同時優(yōu)化 LNP 結(jié)構(gòu)可以提高 RNA 效力。例如，C12-200（表 1，第 2 行）是一種多尾離子化脂質(zhì)，與標(biāo)準(zhǔn)制劑相比，mRNA 表達量增加了 7 倍。這種使用多尾可電離脂質(zhì)的優(yōu)化配方被用于各種 mRNA 遞送目的，特別是產(chǎn)前蛋白質(zhì)替代療法。

聚合可電離脂質(zhì)通過疏水聚集增強顆粒形成，從而增強 RNA 遞送。這種通過疏水聚集的增強是通過將游離胺取代到具有烷基尾部的陽離子聚合物上來實現(xiàn)的。例如，G0-C14（表 1，第 3 行）通過賦予腫瘤中各種 RNA 治療劑的高積累/效力和有效轉(zhuǎn)染，證明了 LNP 在癌癥治療中的前景。

可生物降解的電離脂質(zhì)可減少細(xì)胞內(nèi) RNA 成功遞送后的持續(xù)積累和毒性。這對于需要重復(fù)給藥的 RNA 療法尤其重要。這種降低的毒性是通過包含酯鍵來實現(xiàn)的，因為它們在生理pH下穩(wěn)定，但在組織和細(xì)胞內(nèi)會水解。例如，L319（表 1，第 4 行）是通過用酯鍵替換每個MC3尾部中的一個雙鍵而制成的。這保持了 RNA 有效負(fù)載的效力，同時顯示出宿主更好的耐受性。

支尾可電離脂質(zhì)通過增強內(nèi)體逃逸和增加脂質(zhì)尾部的橫截面積來增加 RNA 遞送效力。由于 RNA 遞送的多方面增強，支尾可電離脂質(zhì)可有效遞送大型 mRNA 構(gòu)建體，用于蛋白質(zhì)補充和堿基編輯療法等。例如，F(xiàn)TT5（表 1，第 5 行）展示了具有酯鏈的支尾可電離脂質(zhì)如何比其線性類似物具有更高的轉(zhuǎn)染效率。與直鏈尾巴相比，支鏈尾巴的這種較高效率可能是由于支鏈可電離脂質(zhì)上存在的仲酯的降解速率較慢。

作為脂質(zhì)供應(yīng)商，BroadPharm提供多種可電離脂質(zhì)，例如ALC-0315類似物、SM-102類似物、MC3、C12-200等，為我們的客戶在納米顆粒藥物輸送方面的高級研究提供支持。