用 Acanthus Research 設計用于 mRNA 疫苗的脂質納米顆粒載體

mRNA 疫苗的前景

信使核糖核酸 (mRNA) 疫苗有望比傳統的減毒活病原體疫苗和亞單位疫苗更有效、更安全。它們也比 DNA 疫苗更容易開發并且可能更安全，DNA 疫苗摻入細胞遺傳物質的風險非常低但確實存在。

為了使 mRNA 疫苗有效，必須將寡核苷酸輸送到胞質溶膠中。長期以來，這一直是一個問題，因為裸露的 mRNA 會被無處不在的核糖核酸酶迅速降解。在多年來出現的眾多解決方案中，尤其是非病毒載體和脂質納米顆粒 (LNP) 似乎是最有前途的。 BioNTech/Pfizer 和 Moderna xin冠 疫苗是很早獲準用于人類的 mRNA 疫苗，該疫苗利用了 LNP 載體技術。

用于 mRNA 疫苗的 LNP 設計

適當設計的 LNP 應結合并封裝 mRNA，從而保護其免受核糖核酸酶的侵害。囊泡必須靶向帶負電荷的細胞膜，進行內吞作用，然后將包埋的寡核苷酸從核內體卸載到胞質溶膠中，使 mRNA 可用于翻譯（見圖 1）。在  xin冠 疫苗中，LNP 包含四種不同的成分：可電離的陽離子脂質、中性磷脂、PEG 結合脂質和膽固醇。磷脂和膽固醇被納入 LNPs 以幫助穩定囊泡結構。磷脂還可以通過磷酸基團的負電荷或通過使核內體從層狀相轉變為六方相來促進核內體的破壞。膽固醇對于細胞轉染是需要的。添加 PEG 脂質以控制粒徑并防止儲存時聚集。

LNP 可能含有佐劑，或者它們本身可能具有佐劑作用。許多脂質激活免疫系統并誘導短暫的局部炎癥，這是疫苗效力所必需的。囊泡的表面可以用增加 LNP 對某些細胞類型的親和力的分子“裝飾"：例如，碳水化合物促進通過特定受體與樹突細胞結合。

當前 mRNA 疫苗的一個重要但尚未解決的問題是它們的儲存穩定性。目前需要低溫來保持 mRNA 的完整性。非常需要疫苗在 2–8 °C 下的穩定性。 mRNA 暴露于水似乎是 RNA 不穩定的主要原因。陽離子脂質與帶負電荷的 mRNA 的相互作用可能通過保護寡核苷酸免受水和調節納米顆粒內部的 pH 值而對寡核苷酸產生穩定作用。

由于 LNPs 在 mRNA 疫苗開發中的巨大前景，近年來對新型脂質和類脂質材料的研究大大加強。改進的脂質、衍生脂質和類脂已被開發并用于構建最能執行有效 mRNA 載體的許多功能的 NLP。通過結構修飾、非天然脂肪酸的引入、聚乙二醇化或使用各種脂肪酸的定制組合來定制脂質特性是將其適用于特定應用的重要工具。